12-04-2014
Dopo il caso Vioxx, nel 2004, le Agenzie per il controllo dei farmaci (FDA ed EMEA in primis) hanno rafforzato il sistema di farmacosorveglianza postmarketing, con l’obiettivo di ridurre gli eventi avversi associati all’impiego dei medicinali. Il caso Vioxx può essere considerato una pietra miliare nella moderna farmacovigilanza.
Anemia.
I farmaci stimolanti l’eritropoiesi [Epoetina alfa (Eprex), Darbepoetina alfa (Aranesp, Nespo)] possono causare gravi eventi avversi ed una maggiore incidenza di mortalità. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, trattati con i derivati dell’Eritropoietina, è stato osservato un aumento di infarto miocardico, ictus, scompenso cardiaco, trombosi, ed una maggiore incidenza di mortalità per livelli di emoglobina superiori a 12g/dl. Nei pazienti oncologici, il trattamento con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi è risultato associato ad aumento della mortalità e della crescita tumorale quando i livelli di emoglobina superano la soglia di 12g/dl.
Aterosclerosi.
Dubbi sulla sicurezza dell’associazione Ezetimibe e Simvastatina (Inegy, Vytorin) sono emersi dallo studio SEAS, che ha evidenziato un aumento dell’incidenza di tumore e di morte per tumore tra i pazienti trattati con Inegy. In precedenza lo studio ENHANCE non aveva mostrato nessuna differenza significativa tra la terapia di associazione Ezetimibe + Simvastatina e la sola Simvastatina sulla placca ateromasica a livello carotideo, nonostante la maggiore riduzione del colesterolo LDL da parte di Inegy.
Cessazione dell’abitudine al fumo.
Nei soggetti, che hanno assunto Champix (Vareniclina; USA: Chantix), un farmaco che trova indicazione nella cessazione dell’abitudine al fumo, sono stati riscontrati gravi sintomi neuropsichiatrici (cambiamento del comportamento, agitazione, umore depresso, ideazione suicidaria, e tentativo di suicidio o suicidio completato).
Contraccezione.
Negli Stati Uniti l’FDA ha imposto un warning nella scheda tecnica di Ortho Evra, un cerotto contraccettivo. Uno studio ha mostrato che il cerotto raddoppia il rischio di tromboembolia venosa, rispetto agli altri contraccettivi. Ad Health Canada sono giunte 16 segnalazioni di tromboembolia ed 1 caso di infarto miocardico, in cui si sospetta l’associazione con il cerotto Evra. Due delle 17 donne sono morte.
Depressione.
L’FDA ha ricevuto diverse segnalazioni di danno epatico per l’antidepressivo Cymbalta (Duloxetina), un SNRI. Sono stati riscontrati dolore addominale, epatomegalia, aumento dei livelli di transaminasi con o senza ittero. La Duloxetina può anche aggravare una sottostante malattia epatica. La Paroxetina (Eutimil, Seroxat, Sereupin) è un antidepressivo SSRI, associato ad un’alta incidenza di reazioni da sospensione, rispetto ad altri antidepressivi della stessa classe. Inoltre la Paroxetina appare associata a rischio di suicidabilità, soprattutto negli adolescenti e nei giovani adulti.
Diabete.
Da una meta-analisi è emerso che Avandia (Rosiglitazone) sia in grado di aumentare il rischio di infarto miocardico e morte cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2. I dati di uno studio clinico (ADOPT) hanno mostrato che le pazienti di sesso femminile trattate con Rosiglitazone sono andate incontro ad un aumento significativo di fratture del piede, della mano e del braccio (omero) rispetto alle pazienti trattate con Metformina (Glucophage ) o Glibenclamide (Euglucon). Uno studio ha mostrato un’associazione tra le più alte dosi di sulfoniluree di prima generazione e di Gliburide, e l’aumento del rischio di mortalità; questa relazione non è stata vista con la Metformina. All’FDA sono giunte segnalazioni di casi di pancreatite emorragica e necrotizzante dopo somministrazione dell’antidiabetico Byetta (Exenatide), ad esito talora fatale.
Disturbo bipolare & schizofrenia.
L’antipsicotico di prima generazione Aloperidolo (Haldol, Serenase) prolunga l’intervallo QT, favorendo la comparsa di torsioni di punta. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa. I farmaci antipsicotici atipici (Abilify, Leponex, Risperdal, Seroquel, Zyprexa) possono aumentare il rischio di iperglicemia. L’Olanzapina (Zyprexa) appare essere associata ad un’elevata incidenza di aumento di peso e di insorgenza di diabete. La Clozapina (Clozaril, Leponex) può causare agranulocitosi, ad esito talora fatale. Gli eventi avversi gastrointestinali della Clozapina sono potenzialmente gravi; la costipazione indotta dal farmaco può essere associata ad ostruzione intestinale, perforazione dell’intestino e megacolon tossico.
Infezioni batteriche.
Secondo il CSM inglese, i chinoloni (Actira, Avalox, Ciproxin, Levoxacin, Noroxin, Octegra, Oflocin, Tavanic, Utinor) possono causare convulsioni nei pazienti predisposti, oltre a danno tendineo (compresa rottura del tendine), soprattutto negli anziani. I chinoloni non sono consigliati nei bambini, perché questi antibiotici causano artropatia a carico delle grosse articolazioni. La Moxifloxacina (Avalox) può causare epatite fulminante e reazioni cutanee bollose. Ketek (Telitromicina), un antibiotico appartenente alla classe dei ketolidi, è associato a grave tossicità epatica, anche ad esito fatale. L’FDA ha ristretto l’uso del farmaco al solo trattamento della polmonite acquisita in comunità, escludendo l’uso nella bronchite, sinusite, faringite e tonsillite. L’EMEA ha mantenuto tutte le indicazioni con forti limitazioni nelle patologie minori, in cui il farmaco deve essere impiegato solo dopo fallimento della terapia con antibiotici beta-lattamici e con macrolidi.
Infiammazione e osteoartrosi.
Arcoxia (Etoricoxib) è un antinfiammatorio della stessa classe del Vioxx (Rofecoxib), ed anch’esso è associato a rischio cardiovascolare. Dagli studi è emerso che Arcoxia aumenta di quasi 3 volte il rischio di infarto miocardico, ictus e di mortalità, rispetto al Naprossene (Naprosyn). Arcoxia non è stato approvato negli Stati Uniti, ma è in commercio in Europa.
Insonnia.
In Australia, il TGA ha segnalato reazioni avverse neurologiche e psichiatriche (allucinazioni visive, confusione, depressione, e amnesia) con Stilnox (Zolpidem; USA: Ambien), un ipnotico non-benzodiazepinico. Sono stati descritti casi di sonnambulismo.
Ipertensione.
Sono stati segnalati casi di grave angioedema con l’assunzione dell’inibitore della renina Aliskiren (Rasilez, Tekturna).
Malattie autoimmuni.
I pazienti, trattati con gli antagonisti del TNF-alfa (Cimzia, Enbrel, Humira, Remicade), possono sviluppare gravi infezioni fungine, talora fatali. L’impiego di questi farmaci è associato a gravi reazioni cutanee, tra cui eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Altre gravi eventi avversi degli inibitori del TNF-alfa sono: reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate; recrudescenza di tubercolosi e di altre malattie granulomatose; riattivazione dell’epatite B; insorgenza di tumori, tra cui linfoma; reazioni ematologiche, come pancitopenia ed anemia aplastica; autoimmunità, es. lupus farmaco-indotto; reazioni al sistema nervoso centrale, tra cui disordini demielinizzanti e convulsioni; insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o peggioramento dell’insufficienza cardiaca avanzata.
Malattia di Parkinson.
Nopar (Pergolide) è un agonista della dopamina che trova indicazione nel trattamento della malattia di Parkinson. Studi clinici hanno documentato che la Pergolide può aumentare l’incidenza di valvulopatie. Negli Stati Uniti, le società produttrici, in accordo con l’FDA, hanno ritirato dal commercio i farmaci a base di Pergolide. La Pergolide è in vendita in Italia.
Osteoporosi.
I bifosfonati, soprattutto quelli per via iniettiva, possono causare osteonecrosi della mandibola. Il rischio è maggiore per i pazienti oncologici. Il bifosfonato con il maggior numero di segnalazioni di questo grave evento avverso è l’Acido Zoledronico (Aclasta, Zometa).
Psoriasi.
Raptiva (Efalizumab) può influenzare le difese dell’ospite contro le infezioni. Ha la potenzialità di aumentare il rischio o la gravità delle infezioni, ad esempio polmonite tubercolare, e riattivare infezioni croniche latenti. Casi di poliradiculoneuropatia infiammatoria sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti che hanno assunto Raptiva. Durante trattamento con Raptiva può verificarsi trombocitopenia, che può essere associata a segni clinici quali ecchimosi, ematoma spontaneo o sanguinamento del tessuto mucocutaneo. I pazienti che interrompono il trattamento con Raptiva devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibilità di recidiva o esacerbazione della malattia. Il Comitato scientifico dell’EMEA ha raccomandato il ritiro dal mercato di Raptiva dopo la morte di due pazienti a causa dell’insorgenza della leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Sclerosi multipla.
Sono stati segnalati alcuni casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, anche ad esito fatale, durante trattamento con Natalizumab (Tysabri) in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. I due casi segnalati in Europa si riferivano a pazienti in trattamento con Tysabri da 14 e 17 mesi. Uno studio clinico ha mostrato che Alemtuzumab (MabCampath) è più efficace dell’Interferone beta-1a (Avonex, Rebif) nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente, ma è associato a fenomeni autoimmuni tra cui porpora trombocitopenica.
Sovrappeso & obesità.
Reductil (Sibutramina; USA: Meridia) è stato originariamente sviluppato come farmaco antidepressivo, ed in seguito ha trovato indicazione nel trattamento dell’obesità. La Sibutramina può causare innalzamento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Il farmaco è controindicato nei pazienti con malattia coronarica, scompenso cardiaco, aritmie, o malattie cerebrovascolari. Negli Stati Uniti, il giudizio del Panel di Esperti dell’FDA sul farmaco antiobesità Rimonabant è stato negativo: 14 voti contrari e nessun voto a favore. In Europa Rimonabant è stato approvato con il nome commerciale Acomplia. I più comuni eventi avversi osservati durante trattamento con il farmaco sono di tipo psichiatrico (depressione e ansia). I pazienti che fanno uso di Acomplia appaiono associati ad un più alto rischio di suicidio. Il Comitato scientifico dell’EMEA, a causa della gravità degli eventi avversi segnalati nel periodo postmarketing, ha espresso parere negativo sul rapporto rischio-beneficio, e Acomplia è stato ritirato dal commercio.
Vaccinazioni.
La vaccinazione contro il papillomavirus (HPV) è tema di dibattito. Secondo Abby Lippman (McGill University), l’infezione da papillomavirus non rappresenta un’emergenza; nonostante questo molti Stati hanno dato avvio a campagne di immunizzazione di giovani donne. Il vaccino Gardasil è stato poco studiato nella fascia d’età 9-15 anni; non si conoscono i benefici e neppure le reazioni avverse nel lungo periodo. Non è nota, inoltre, la durata dell’immunità conferita. La vaccinazione con Gardasil è associata a gravi reazioni anafilattiche, seppur l’evento non sia comune. Le reazioni osservate sono le seguenti: orticaria, angioedema, senso di soffocamento. In Spagna sono stati segnalati due casi di stato epilettico con mioclono in due ragazze vaccinate con Gardasil (Xagena 2009).
Peggioramento dello stato depressivo e suicidalità dopo assunzione dei nuovi farmaci antidepressivi.
L’FDA ha compiuto una revisione dei più recenti farmaci antidepressivi, proponendo il cambiamento delle schede tecniche di 10 di questi farmaci.
I pazienti con disturbi depressivi maggiori, sia adulti che in età pediatrica, che assumono farmaci antidepressivi possono sperimentare peggioramento del loro stato depressivo, ideazione o comportamento suicidario. Il peggioramento dello stato depressivo e l’insorgenza di suicidalità si può presentare soprattutto all’inizio del trattamento antidepressivo o al momento del cambiamento del dosaggio.
I farmaci interessati al cambiamento della scheda tecnica sono:
Fluoxetina (Prozac), Sertralina (Zoloft), Paroxetina (Paxil), Fluvoxamina (Luvox), Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro), Bupropione (Wellbutrin), Venlafaxina (Effexor), Nefazodone (Serzone), Mirtazapina (Remeron). (FDA 2004 – Xagena). L’FDA invita alla cautela nell’impiego dei più nuovi antidepressivi sia nei bambini che negli adulti. L’FDA (Food and Drug Administration) ha emesso un Public Health Advisory rivolto ai medici, al personale sanitario, ai pazienti e alle loro famiglie riguardo l’uso dei più nuovi farmaci antidepressivi. A partire dal giugno 2003 l’FDA aveva revisionato i dati di studi clinici cha avevano impiegato farmaci antidepressivi, ed in modo particolare la Paroxetina. Da questi studi e da segnalazioni di farmacovigilanza era emerso che i bambini e gli adolescenti che assumevano i più nuovi farmaci antidepressivi presentavano un aumento del rischio di ideazione suicidaria e di suicidio, anche se negli studi clinici esaminati non sono stati riportati casi di suicidio. Non è ancora chiaro se gli antidepressivi contribuiscano all’ideazione suicidaria, ed inducano al suicidio.
L’FDA raccomanda di controllare attentamente i pazienti trattati con i farmaci antidepressivi per il possibile peggioramento della depressione e per l’insorgenza di ideazione suicidaria. Il periodo più a rischio è rappresentato dalle prime fasi di trattamento, o quando vengono modificati i dosaggi dei farmaci. E’ stato inoltre osservato che i pazienti trattati con i farmaci antidepressivi potrebbero manifestare: ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, impulsività, acatisia (grave irrequietezza), ipomania e mania. Particolare attenzione deve essere posta nei confronti dei pazienti che presentano, oltre alla depressione, disturbo bipolare. I farmaci sotto osservazione da parte dell’FDA sono: Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Mirtazapina, Nefazodone, Paroxetina, Sertralina, Escitalopram, e Venlafaxina. Il solo farmaco autorizzato dall’FDA al trattamento dei pazienti d’età inferiore ai 18 anni, affetti da depressione maggiore è la Fluoxetina (Prozac). (FDA 2004 – Xagena).
Gli inibitori del TNF-alfa associati a gravi reazioni avverse.
Il TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor) è una proteina prodotta dal sistema immunitario ed è un importante mediatore in molte malattie, tra cui l’artrite infiammatoria e la malattia infiammatoria intestinale. In Australia sono registrati 3 inibitori del TNF-alfa: Infliximab (Remicade) per il trattamento della malattia di Crohn, dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante; Etanercept (Enbrel) per l’artrite reumatoide, artrite poliarticolare giovanile cronica, artrite psoriasica, spondilite anchilosante; Adalimumab (Humira) per l’artrite reumatoide.
Gli inibitori del TNF-alfa sono associati a diverse reazioni avverse gravi:
- reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate;
- gravi infezioni e sepsi;
- recrudescenza di tubercolosi e di altre malattie granulomatose;
- riattivazione dell’epatite B;
- insorgenza di tumori, tra cui linfoma;
- reazioni ematologiche, come pancitopenia ed anemia aplastica;
- autoimmunità, es. lupus farmaco-indotto;
- reazioni al sistema nervoso centrale, tra cui disordini demielinizzanti e convulsioni;
- insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o peggioramento dell’insufficienza cardiaca avanzata.
ADRAC (Adverse Drug Reactions Advisory Committee) ha ricevuto 319 segnalazioni riguardanti gli inibitori del TNF-alfa fin dal 2000. I più gravi eventi avversi sono stati: melanoma maligno (3), linfoma (5), tubercolosi (4), polmonite o infezione del tratto respiratorio inferiore (23), sepsi (10), lupus o sindrome lupus-simile (22), anafilassi (9). Dato il loro meccanismo d’azione, è possibile che l’impiego degli inibitori del TNF-alfa possa predisporre i pazienti ad un aumentato rischio di tumori o accelerare il loro sviluppo. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati di Infliximab e di Adalimumab nell’artrite reumatoide ha trovato che l’incidenza di tumori nel gruppo dei pazienti trattati con gli inibitori del TNF-alfa è stata dello 0.9% contro lo 0.2% dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di tumori è risultato non differente dal placebo con i bassi dosaggi degli inibitori del TNF-alfa, ma superiore di 4 volte con gli alti dosaggi di Infliximab o di Adalimumab. Un aumentato rischio di tumori è stato riportato anche con Etanercept. (Xagena 2007).
Vaccini esavalenti, sorveglianza in Europa.
Hexavac ed Infarix Hexa sono i soli vaccini, autorizzati nell’Unione Europea, in grado di immunizzare contro 6 malattie infettive: difterite, tetano, poliomielite, pertosse, epatite B, infezione da Haemophilus influenzae. Nel corso della riunione del 23-25 aprile 2003 il Comitato Scientifico dell’EMEA, CPMP ( Committee for Proprietary Medicinal Products ) ha esaminato i dati sulla sicurezza dei vaccini esavalenti. Il Comitato ha condotto una dettagliata revisione di 5 casi di morte, non spiegabile, accorsa in bambini entro 24 ore dalla vaccinazione con un vaccino esavalente. Le 5 morti sono avvenute in un periodo di farmacovigilanza post-marketing di 2,5 anni. Durante questo periodo si è stimato che siano state somministrate 8,7 milioni di dosi di vaccino in tutto il mondo, e siano stati vaccinati circa 3 milioni di bambini.
Secondo il CPMP i benefici della vaccinazione possono superare i possibili rischi associati ai vaccini. La causa delle 5 morti non è nota, e sulla base dei dati disponibili, non è possibile stabilire un’associazione con la somministrazione dei vaccini esavalenti. Le morti potrebbero dipendere da: SIDS (Sudden Infant Death Syndrome, nota anche come morte inaspettata del lattante), infezione virale, disturbi metabolici, reazioni allergiche, ostruzione del flusso aereo. In 3 su 5 casi mortali sono state riportate storie familiari di epilessia o convulsioni, ma i dati in possesso al CPMP sono risultati insufficienti ad identificare, come possibile fattore di rischio di morte dopo somministrazione del vaccino esavalente, una storia familiare di epilessia. A partire dal 2004 l’EMEA ha avviato in Europa un Programma di Sorveglianza sui Vaccini Esavalenti. (Xagena 2004).
